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Takeda 2017

武田在美國血液學會第59屆年會上呈報的資料可望重塑血液腫瘤治療的未來

– 全體大會將呈報ADCETRIS® (brentuximab vedotin)用於晚期何杰金氏淋巴瘤一線治療3期ECHELON-1試驗結果 – – 武田將呈報超過10篇摘要，展示該公司在淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性粒細胞白血病和急性粒細胞白血病等血液腫瘤領域的強大產品陣容 –

2017-11-06 18:32
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麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布將在2017年12月9日至12日於亞特蘭大召開的美國血液學會(ASH)第59屆年會上呈報11篇該公司贊助的摘要。武田將呈報3期研究結果和涵蓋該公司強大腫瘤產品陣容的各項臨床研究的較早期資料。最重要的是，全體學術大會上將呈報3期ECHELON-1臨床試驗的資料，該試驗評估ADCETRIS® (brentuximab vedotin)作為一線聯合化療方案的組成部分，用於既往未曾治療的晚期何杰金氏淋巴瘤。

武田全球腫瘤業務部總裁Christophe Bianchi M.D.表示：「本公司在今年ASH上呈報的資料或可望轉變血液腫瘤患者的治療方式。ECHELON-1試驗的陽性資料代表了晚期何杰金氏淋巴瘤一線治療的里程碑，該群體中每3人就有1人在標準一線治療後無法獲得長期緩解。此外，本公司將分享的多發性骨髓瘤真實世界資料將幫助學界更好地理解臨床試驗與真實世界的療效及有效性差別。」

武田將攜手Seattle Genetics在全體學術大會上首次呈報3期ECHELON-1試驗的完整資料。ECHELON-1的先期資料於2017年6月報告，顯示該試驗達到主要終點，即修訂版無進展生存(PFS)優於對照組，差異有統計學意義。ADCETRIS組的2年修訂版PFS率為82.1%，對照組為77.2%（HR=0.770；p值=0.035）。ECHELON-1試驗顯示，ADCETRIS+AVD安全性與該方案各單藥組成部分的已知安全性相吻合。同時將呈報3期ALCANZA資料的最新分析，該試驗的較長期資料繼續表明，ADCETRIS的臨床效益顯著優於研究者選擇的methotrexate或bexarotene。

武田同時將分享資料，以幫助促進理解多發性骨髓瘤真實世界與臨床試驗經驗的差別，同時分享未接受幹細胞移植的新診斷多發性骨髓瘤患者接受NINLARO® (ixazomib)長期維持治療的有效性和安全性資料。公司還將呈報ICLUSIG® (ponatinib)樞紐性2期PACE研究的5年資料，以及研究新藥TAK-659治療非何杰金氏淋巴瘤和急性粒細胞白血病的研究結果。

ASH 2017接受了11篇武田贊助的摘要進行呈報，包括：

備註：所有列出的時間均為美國東部標準時間

ADCETRIS (brentuximab vedotin):

多發性骨髓瘤/NINLARO (ixazomib):

ICLUSIG (ponatinib)

後續產品線：

有關ASH活動的進一步資訊，請造訪https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html

關於ADCETRIS

ADCETRIS® (brentuximab vedotin)是一種抗體藥物複合體(ADC)，包含一個抗CD30單株抗體，附帶一個蛋白酶可切割的連接物，該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統，旨在血流中保持穩定，但被CD30陽性腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

歐盟於2012年10月簽發了ADCETRIS有條件上市許可，用於2種適應症：(1)治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者，或無法選用ASCT或多藥化療時，先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者；(2)治療復發或難治全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。2016年1月，歐盟核准了一項II類變通，以納入ADCETRIS初始奏效但隨後復發的何杰金氏淋巴瘤或sALCL成人患者重新治療的資料。2016年6月，歐盟委員會延長了現有的ADCETRIS條件性核准，並核准ADCETRIS用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金氏淋巴瘤患者。已有65個國家的主管機關核發了ADCETRIS的上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

ADCETRIS正在超過45項臨床試驗中進行廣泛評估，包括CD30陽性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) 3期ALCANZA試驗，以及另外2項3期研究：一項為典型何杰金氏淋巴瘤一線治療(ECHELON-1)，另一項是成熟T細胞淋巴瘤一線治療(ECHELON-2)，另外還包括在眾多其他類型CD30陽性惡性腫瘤中展開的試驗。

Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款，Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益，武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用，但在日本例外，武田獨家負責在日本的開發費用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)歐盟重要安全性資訊

禁忌症

對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

特別警示和注意事項

進行性多灶性腦白質病(PML)：ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再啟動報導，該啟動可導致PML和死亡。已有報導顯示，先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。

應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁振影像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析，若有JCV證據，或可進行腦活檢。任何疑診PML病例，應暫停ADCETRIS給藥，若確診PML，則應永久性停藥。

胰腺炎：ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛，此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部影像（例如超音波及其他適用的診斷措施）。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎，則應停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導，部分病例死亡。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立，但肺毒性的風險無法排除，有肺部症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致命性結果）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。

輸液相關反應(IRR)：ADCETRIS有發生即刻和延遲IRR，以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應，必須立即並永久性停用ADCETRIS，並給予適當的藥物治療。若發生IRR，應中止輸液，並給予適當的藥物處治。症狀緩解後，可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者，應在後續輸液前給予藥物預防。伴有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。

腫瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測，並提供最佳醫治。

周邊神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起PN，影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常有累積性，多數病例為可逆性。應監測患者有無PN的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS，或停用。

血液學毒性：ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。

發熱性中性粒細胞減少：發熱性中性粒細胞減少已有報導。如果發生發熱性中性粒細胞減少，應密切監測患者的發熱，並提供最佳醫治。

史帝芬強生症候群(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解症(TEN)已有報導。致命性結果已有報導。若發生SJS或TEN，應停用ADCETRIS治療，並應給予適當的藥物治療。

胃腸道(GI)併發症：GI併發症已有報導，部分病例死亡，這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔和出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

肝臟毒性：丙氨酸轉氨酶(ALT)和麥門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致命性肝臟毒性病例已有發生。接受ADCETRIS的患者應在用藥前檢測肝功能，同時常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。

腎臟損害和肝損：腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示，重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。肝臟損害或重度腎臟損害患者的推薦起始劑量為1.2毫克/千克，在30分鐘內完成靜脈輸注，每3週一次。腎臟或肝臟損害患者應密切監測不良事件。

賦形劑含有鈉鹽：本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾（相當於47毫克）。若患者採用低鈉飲食，應考慮這一因素。

相互作用
接受強效CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者，中性粒細胞減少的風險增高，應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝；但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。

妊娠：育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料，但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS，除非藥物對孕婦的效益大於對胎兒的潛在風險。若孕婦需要治療，應明確告知其該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳（餵奶）：尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中排泌，因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險，應做出決斷是停止哺乳，還是停用/放棄ADCETRIS治療。

生育能力：非臨床研究顯示，ADCETRIS治療可導致睾丸毒性，並可改變男性生育能力。應告知採用該藥治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內避免使女性受孕。

不良反應

嚴重藥物不良反應有：肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。

ADCETRIS臨床研究中，定義為極常見的不良反應(≥1/10)為：感染、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、PN（感覺和運動）、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、腹痛、掉髮、瘙癢、肌痛、關節痛、疲乏、寒顫、發熱、輸液相關反應和體重減輕。定義為常見（≥1/100 至 <1/10）的不良反應為：敗血症/敗血症休克、帶狀皰疹、肺炎、單純皰疹、貧血、血小板減少、高血糖、頭暈、脫髓鞘多神經病變、ALT/AST升高、皮疹和背痛。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美國重要安全性資訊

黑框警示語
進行性多灶性腦白質病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染，該感染可導致PML和死亡。

禁忌症
ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性（例如間質浸潤和/或炎症），因此禁用。

警示與注意事項

  • 周邊神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起周邊神經病變，主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致周邊神經病變有累積性。應監測患者有無神經病變的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力，並適當調整劑量。
  • 過敏和輸液反應：使用ADCETRIS治療時，有發生輸液相關反應，包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生輸液相關反應，應中止輸液，並採取適當醫治。若發生過敏反應，應立即並永久中止輸液，並給予適當醫治。既往發生過輸液相關反應的患者，後續輸液前應預防性用藥。預防性用藥包括對乙醯氨基酚、抗組織胺藥和皮質類固醇。
  • 血液學毒性：使用ADCETRIS治療時，有發生長時間（≥1周）重度中性粒細胞減少、3級或4級血小板減少或貧血。有報導使用ADCETRIS治療時可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數，若患者發生3級或4級中性粒細胞減少，應考慮增加監測頻率。發熱患者應予監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少，可考慮延遲給藥、減藥、停藥或在後續劑次中預防性給予G-CSF。
  • 嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症或感染性休克（包括致命性結果）等感染報導。治療期間應密切監測擬診的細菌、真菌或病毒感染的發生。
  • 腫瘤溶解症候群：應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。
  • 重度腎臟損害時毒性增強：重度腎臟損害患者中，≥3級不良反應和死亡的頻數高於腎功能正常的患者。重度腎臟損害患者應避免使用ADCETRIS。
  • 中重度肝損時毒性增強：中重度肝損患者中，≥3級不良反應和死亡的頻數高於肝功能正常的患者。中重度肝損患者應避免使用ADCETRIS。
  • 肝臟毒性：ADCETRIS治療患者中已有肝毒性嚴重病例包括致命性結果報導。病例與肝細胞損傷相符，包括轉氨酶和/或膽紅素升高，見於ADCETRIS 首次給藥或再次給藥後。基礎肝臟疾病、基線肝酶升高和合併用藥也可增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者若出現肝臟毒性新發、惡化或復發，可能需要延遲給予ADCETRIS、調整劑量或停藥。
  • PML：ADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染報導，該感染可導致PML和死亡。症狀首次發病發生於ADCETRIS治療啟用後的不同時間，部分病例發生於初次暴露的3個月內。除了ADCETRIS治療，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀，應考慮診斷PML。若疑診PML，應暫停ADCETRIS；若確診PML，應停用ADCETRIS。
  • 肺毒性：非感染性肺毒性事件已有報導，包括肺間質炎、間質性肺病和急性呼吸窘迫症後群，部分伴致命性結果。應監測患者的肺毒性徵象和症狀，包括咳嗽和呼吸困難。若有新發或惡化的肺部症狀，應在評估期間暫停ADCETRIS 給藥，直到症狀改善。
  • 嚴重皮膚反應：ADCETRIS用藥中已有史帝芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解症(TEN)報導，包括致命性結果。若發生SJS或TEN ，應停用ADCETRIS，並給予適當醫治。
  • 胃腸道(GI)併發症：ADCETRIS治療患者中GI併發症已有報導，部分病例死亡，這些併發症包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎和梗阻。有基礎GI病變的淋巴瘤，其穿孔風險可能增高。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行診斷評估和適當治療。
  • 胚胎-胎兒毒性：基於其作用機制和動物中的研究結果，孕婦使用ADCETRIS可導致胎兒損害。育齡女性在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。

最常見(≥20%)不良反應
復發經典HL和復發sALCL：中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、疲乏、噁心、貧血、上呼吸道感染、腹瀉、發熱、皮疹、血小板減少、咳嗽和嘔吐。

經典HL自體HSCT後鞏固治療：中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、血小板減少、貧血、上呼吸道感染、疲乏、周邊運動神經病變、噁心、咳嗽和腹瀉。

藥物相互作用
與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑或P-gp抑制劑合用有可能影響對monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。

特殊人群用藥
中重度肝損或重度腎臟損害患者中，MMAE暴露和不良反應增加。應避免使用。

建議育齡女性在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內避免妊娠。

建議育齡女性的男性伴侶在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內採用有效的避孕措施。

患者一旦懷孕應立即報告，接受ADCETRIS期間應避免哺乳。

有關更多的重要安全性資訊，包括黑框警示語，請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.com 或www.ADCETRIS.com。

關於NINLAROTM (ixazomib)膠囊

NINLARO® (ixazomib) 是一種研究中的口服蛋白酶體抑制劑，目前正在研究用於多發性骨髓瘤譜系疾病和全身性輕鏈(AL)澱粉樣變。它是首個進入3期臨床試驗並獲准的口服蛋白酶體抑制劑。美國食品藥品管理局(FDA)對NINLARO給予優先審理，並於2015年11月核准。在美國，NINLARO適用於聯合Lenalidomide和Dexamethasone 用於治療先前至少用過一種藥物的多發性骨髓瘤患者。

Ixazomib被美國和歐盟認可為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥（2011年）和治療AL澱粉樣變的孤兒藥（2012年）。2014年，ixazomib還被美國FDA認可為用於復發或難治全身性輕鏈(AL)澱粉樣變的突破性治療藥物。

TOURMALINE是ixazomib的全面臨床開發專案，它進一步鞏固了武田為全球多發性骨髓瘤患者和治療這些患者的醫療衛生專業人士開發創新治療藥物的不懈承諾。TOURMALINE總共包括6項進行中的樞紐性試驗——5項研究每個主要的多發性骨髓瘤患者群體，另一項研究輕鏈澱粉樣變：

  • TOURMALINE-MM1研究ixazomib 聯合Lenalidomide和Dexamethasone 與安慰劑對照用於復發和/或難治多發性骨髓瘤

·         TOURMALINE-MM2研究ixazomib聯合Lenalidomide和Dexamethasone 與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者

·         TOURMALINE-MM3研究ixazomib與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者在誘導治療和自體幹細胞移植(ASCT)後的維持治療

  • TOURMALINE-MM4研究ixazomib與安慰劑對照用於尚未接受ASCT的新診斷的多發性骨髓瘤患者的維持治療；該研究目前正在入組中
  • TOURMALINE-AL1研究ixazomib聯合Dexamethasone 與醫師選用的治療方案對照用於復發或難治AL澱粉樣變；該研究目前正在入組中
  • TOURMALINE-MM5研究ixazomib聯合Dexamethasone 與pomalidomide聯合Dexamethasone 對照用於已對Lenalidomide耐藥的復發和/或難治多發性骨髓瘤

除了TOURMALINE研究，一些研究者發起的研究正在全球評估ixazomib與多種治療藥物聯合治療各類患者群體。

NINLAROTM (ixazomib)膠囊：全球重要安全性資訊

警示與注意事項
血小板減少：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO組vs安慰劑組方案分別為28% vs 14%），血小板計數最低點發生於每28天治療週期的第14-21天期間，在下一輪週期開始前恢復至基線水準。該藥未導致出血事件或血小板輸血的增多。NINLARO治療期間應監測血小板計數，每月至少一次，在最初3個治療週期中可考慮更頻繁的監測。按標準內科指南，可透過調整劑量和血小板輸血來處治血小板減少。

胃腸道毒性：NINLARO和安慰劑治療方案中均有報導，例如腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、噁心(26% vs 21%)和嘔吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用止瀉藥和鎮吐藥，並給予支持性治療。

周邊神經病變：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為28% vs 21%）。最常報告的反應是周邊感覺神經病變（NINLARO和安慰劑組分別為19%和14%）。兩組中，周邊運動神經病變的報告均少見(< 1%)。應監測患者的周邊神經病變症狀，必要時可調整劑量。

周邊水腫：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為25% vs 18%）。必要時應調查基礎病因，並提供支持性治療。按Dexamethasone處方資訊調整其劑量，對於重度症狀，可調整NINLARO劑量。

皮膚反應：NINLARO用藥期間發生率為19%，安慰劑組為11%。最常見為斑丘疹和斑疹。皮疹的處治可採用支持性治療、調整劑量或停藥。

肝臟毒性：NINLARO用藥期間有少量報導，包括藥物所致肝損、肝細胞損害、肝脂肪變性、淤膽型肝炎。對於3度或4度症狀，應定期監測肝酶和調整劑量。

妊娠：NINLARO可損害胎兒。育齡男女在NINLARO治療期間及末次給藥後90天內應採取避孕措施。育齡女性在服用NINLARO期間應避免妊娠，因該藥對胎兒有潛在風險。採用激素避孕的女性應額外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代謝產物是否經人類乳汁排泌，尚屬未知。為嬰兒授乳可能會發生不良事件，因此應停止授乳。

特殊患者人群
肝功能損害：中度或重度肝功能損害患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。

腎功能損害：需要透析的重度腎功能損害或終末期腎病(ESRD)患者可降低NINLARO 起始劑量至3毫克。NINLARO無法經透析清除，因此其給藥無需考量透析時間。

藥物相互作用
不建議NINLARO與CYP3A強誘導劑合併使用。

不良反應
NINLARO治療中最常見(≥ 20%)且大於安慰劑的不良反應分別是：腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板減少(28% vs 14%)、周邊神經病變(28% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、周邊水腫(25% vs 18%)、嘔吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。報告率≥ 2%的嚴重不良反應包括血小板減少(2%)和腹瀉(2%)。對於每項不良反應，NINLARO方案組≤ 1%的患者停用這3種藥物中的1種或多種。

請參閱歐盟產品特性總結： http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
請參閱美國版處方資訊：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
請參閱加拿大產品專論：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

關於ICLUSIG® (ponatinib)片

ICLUSIG是一種激酶抑制劑。ICLUSIG主要靶點是BCR-ABL，這是慢性粒細胞白血病(CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)表達的一種異常酪氨酸激酶。ICLUSIG的設計採用了根據ARIAD的計算及結構的藥物設計平臺，針對性地抑制BCR-ABL的活性。ICLUSIG不僅靶向作用於本體BCR-ABL，而且同時作用於其異構體，這些異構體攜帶有一些導致對治療藥物具有抗藥性的突變，包括T315I突變，該突變可導致對其他已獲准的TKI的抗藥性。ICLUSIG在美國、歐盟、澳大利亞、瑞士、以色列、加拿大、日本已獲准。

在美國，ICLUSIG作為激酶抑制劑的適應症如下：

  • 治療其他酪氨酸激酶抑制劑(TKI)均不適用的慢性期、加速期或急性期慢性粒細胞白血病(CML)或費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)成人患者。
  • 治療T315I陽性慢性粒細胞白血病（慢性期、加速期或急性期）或T315I陽性Ph+ ALL成人患者。

用藥限制：

ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CML患者。

美國重要安全性資訊

根據2期48個月隨訪分析（N=449例），已註明者除外

警示：動脈阻塞、靜脈血栓栓塞、心臟衰竭、肝臟毒性

有關完整的加框警示語，請參閱完整處方資訊。

  • 動脈阻塞：發生於至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治療患者，包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病、需要急診血管再通手術。伴有或不伴有心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。若發生動脈阻塞，應中斷或停用ICLUSIG。決定是否重啟ICLUSIG治療時，應權衡效益與風險。
  • 6%的ICLUSIG治療患者發生靜脈血栓栓塞。應監測血栓栓塞的證據。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整ICLUSIG劑量或停藥。
  • 心臟衰竭，包括致命病例，發生於9%的ICLUSIG治療患者。應監測心功能。若有心臟衰竭新發或惡化，應中斷或停用ICLUSIG。
  • 肝臟毒性、肝臟衰竭和死亡曾發生於ICLUSIG治療患者。應監測肝功能。若疑診肝臟毒性，應中斷ICLUSIG。

警示與注意事項

動脈阻塞：從1期至2期試驗，動脈阻塞包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病，發生於至少35%的ICLUSIG治療患者。2期試驗顯示，33% (150/449)的ICLUSIG治療患者發生心臟血管(21%)、周邊血管(12%)或腦血管(9%)動脈阻塞事件；部分患者出現1種以上事件。致命性和危及生命的事件發生於治療起始的2周內，發生時劑量低至每天15毫克。ICLUSIG還能引起復發性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手術。至首次心臟血管、腦血管、周邊血管的動脈阻塞事件的中位時間分別為193、526、478天。伴有或不伴有心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。發生這些事件最常見的危險因子有高血壓、高血脂症、心臟病史。動脈阻塞事件多發於高齡者、有下列病史者：缺血、高血壓、糖尿病、高血脂症。若疑似發生動脈阻塞事件，應中斷或停用ICLUSIG。

靜脈血栓栓塞：靜脈血栓栓塞事件發生於6% (25/449)的ICLUSIG治療患者，發生率分別為5% (13/270 CP-CML)、4% (3/85 AP-CML)、10% (6/62 BP-CML)、9% (3/32 Ph+ ALL)。事件包括：深層靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性淺層靜脈炎、伴隨失明的視網膜靜脈血栓形成。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整ICLUSIG劑量或停藥。

心臟衰竭：致命性或嚴重的心臟衰竭或左心室功能不全發生於6%的ICLUSIG治療患者(29/449)。9%的患者(39/449)發生任何級別的心臟衰竭或左心室功能不全。最常見的心臟衰竭事件為充血性心臟衰竭和射出分率降低（各14例；3%）。應監測患者有無與心臟衰竭吻合的徵象或症狀，按臨床徵狀進行處治，包括停用ICLUSIG。若發生嚴重的心臟衰竭，應考慮停藥。

肝臟毒性：ICLUSIG可引起肝臟毒性，包括肝功能衰竭和死亡。1例患者在ICLUSIG啟用1周內發生猛爆型肝功能衰竭，最終死亡。另發生2例急性肝功能衰竭，最終死亡。死亡患者為BP-CML或Ph+ ALL。重度肝臟毒性發生於各型疾病佇列，其中11% (50/449)發生3度或4度肝臟毒性。最常見的肝臟毒性形式是下列指標升高：AST或ALT（所有級別為54%，3度或4度為8%，5%在末次隨訪時未恢復）、膽紅素、鹼性磷酸酶。肝臟毒性事件見於29%的患者。至肝臟毒性事件發生的中位時間為3個月。應監測基線肝功能，隨後至少每月一次或按臨床徵狀複查。若有臨床徵狀，應中斷、減量或停用ICLUSIG。

高血壓：治療中出現的收縮或舒張血壓(BP)升高見於68% (306/449)的ICLUSIG治療患者。53例患者(12%)治療中出現的症狀性高血壓（包括高血壓危象），判定為嚴重不良反應。若高血壓伴有意識模糊、頭痛、胸痛或呼吸急促，可能需要緊急臨床干預。基線收縮BP<140毫米汞柱且基線舒張BP<90毫米汞柱的患者中，80% (229/285)發生治療中出現的高血壓；44% (124/285)發生第1期高血壓，37%發生第2期高血壓。132例基線第1期高血壓患者中，67% (88/132)發生第2期高血壓。ICLUSIG用藥期間，應監測並處治血壓升高，治療高血壓，以便血壓恢復正常。若高血壓無法用藥物控制，應中斷、減量或停用ICLUSIG。若高血壓顯著惡化、不穩定或難治，應中斷治療，並考慮評估有無腎動脈狹窄。

胰腺炎：胰腺炎發生於7%（31/449，6%為嚴重或3/4度）的ICLUSIG治療患者。治療中出現的脂肪酶升高發生率為42%（16%為3度或以上）。在6% (26/449)的患者中，胰腺炎導致停藥或治療中斷。至胰腺炎發病的中位時間為14天。31例胰腺炎患者中，23例隨停藥或減藥而在2周內消退。用藥最初2個月應每2周檢查一次血清脂肪酶，隨後每月一次或按臨床徵狀複查。有胰腺炎或酗酒史的患者應考慮額外的血清脂肪酶監測。可能需要停藥或減藥。若脂肪酶升高伴腹部症狀，應停用ICLUSIG治療，並評估患者有無胰腺炎。若患者症狀完全消退且脂肪酶水準低於1.5 x ULN，可考慮重啟ICLUSIG。

新診斷慢性期CML中的毒性增加：新診斷慢性期(CP) CML患者一線治療的前瞻性隨機臨床試驗顯示，單藥ICLUSIG 45毫克每天一次的嚴重不良反應風險是單藥imatinib 400毫克每天一次的2倍。中位治療暴露期少於6個月。該試驗因安全性問題而於2013年10月中止。ICLUSIG組的動靜脈血栓形成和阻塞發生率至少是imatinib組的2倍。ICLUSIG治療患者的下列發生率高於imatinib組：骨髓抑制、胰腺炎、肝臟毒性、心臟衰竭、高血壓、皮膚/皮下組織疾病。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CP-CML患者。

神經病變：周邊及腦神經病變發生於ICLUSIG治療患者。總體而言，20% (90/449)的ICLUSIG治療患者出現任何級別的一次周邊神經病變事件（2%，3/4度）。最常報告的周邊神經病變為感覺異常(5%, 23/449)、周邊神經病變(4%, 19/449)、感覺遲鈍(3%, 15/449)、味覺異常(2%, 10/449)、肌肉無力(2%, 10/449)、感覺過敏(1%, 5/449)。腦神經病變發生於2% (10/449)的ICLUSIG治療患者（<1%，3/449 - 3/4度）。神經病變患者中，26% (23/90)發生於治療第一個月期間。應監測患者有無神經病變症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。若疑診神經病變，應考慮中斷ICLUSIG，並進行評估。

眼毒性：導致失明或視物模糊的嚴重眼毒性發生於ICLUSIG治療患者。視網膜毒性包括黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜出血，發生於2%的ICLUSIG治療患者。結膜刺激症狀、角膜糜爛或擦傷、眼幹、結膜炎、結膜出血/充血/水腫、眼痛發生於14%的患者。視物模糊發生於6%的患者。其他眼毒性包括白內障、眼眶四周水腫、眼瞼炎、青光眼、眼瞼水腫、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、潰瘍性角膜炎。基線時及治療期間應定期展開全面的眼科檢查。

出血：嚴重出血事件（包括致命）發生於6% (28/449)的ICLUSIG治療患者。出血發生於28% (124/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者嚴重出血事件發生率較高。胃腸道出血和硬腦膜下血腫是最常報告的嚴重出血事件，發生率均為1% (4/449)。多數出血事件（並非全部）發生於4度血小板減少患者。嚴重或重度出血者應中斷ICLUSIG，並進行評估。

體液滯留：經評定屬於嚴重不良事件的體液滯留事件發生於4% (18/449)的ICLUSIG治療患者。1例腦水腫患者死亡。發生率>2%的（治療中出現的）體液滯留事件中，屬於嚴重不良事件者包括：胸膜積液(7/449, 2%)、心包積液(4/449, 1%)、周邊水腫(2/449, <1%)。

體液滯留總發生率為31%。最常見的體液滯留事件為周邊水腫(17%)、胸膜積液(8%)、心包積液(4%)、周邊腫脹(3%)。

應監測患者有無體液瀦留，並按臨床徵狀處治患者。按臨床徵狀，可中斷、減量或停用ICLUSIG。

心律不整：心律不整發生於19% (86/449)的ICLUSIG治療患者，其中7% (33/449)為3度或以上。據報告，室性心律不整占所有心律不整的3% (3/86)，其中1例 為3度或以上。導致起搏器植入的症狀性心搏過緩發生於1% (3/449)的ICLUSIG治療患者。

心房顫動是最常見的心律不整，發生於7% (31/449)的患者，其中約半數屬3度或4度。其他3度或4度心律不整事件包括暈厥（9例；2.0%）、心搏過速/心搏過緩（各2例；0.4%）、心電圖QT間期延長、房撲、室上性心搏過速、室性心搏過速、房性心搏過速、完全性房室傳導阻滯、心跳呼吸停止、意識喪失、竇房結功能低下（各1例；0.2%）。其中27例的事件導致住院。

對於徵象及症狀提示心率過緩（昏厥、頭暈）或心率過快（胸痛、心悸或頭暈）的患者，應中斷ICLUSIG，並進行評估。

骨髓抑制：59% (266/449)的ICLUSIG治療患者報告骨髓抑制不良反應，3/4度骨髓抑制發生於50% (226/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此類事件發生率大於CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）見於治療初期，中位發病時間為1個月（範圍<1-40個月）。最初3個月應每2周檢查一次全血細胞計數，隨後每月一次或按臨床徵狀複查，按推薦進行劑量調整。

腫瘤溶解症候群：2例患者（<1%，1例為AP-CML，另1例為BP-CML）在ICLUSIG治療期間發生嚴重的腫瘤溶解症候群。高尿酸血症發生於7% (31/449)的患者。由於晚期疾病患者可能發生腫瘤溶解症候群，在啟用ICLUSIG治療之前，應確保足量補液，並處治高尿酸水準。

可逆性後部白質腦病症候群(RPLS)：ICLUSIG上市後，治療患者中有發生可逆性後部白質腦病症候群（RPLS，又名後部可逆性白質腦病症候群(PRES)）的報告。RPLS是一種神經系統疾病，其徵象和症狀可表現為癲癇、頭痛、警覺度降低、精神功能改變、失明、其他視力和神經系統障礙。常表現高血壓，根據腦部核磁共振(MRI)的支持性發現進行診斷。若診斷RPLS，應中斷ICLUSIG治療，只有在該事件消退後且繼續治療的效益大過RPLS的風險時，方可重啟治療。

傷口癒合受損和胃腸道穿孔：由於ICLUSIG可損害傷口癒合，應在大手術之前至少1周中斷ICLUSIG。1例患者在膽囊切除術後38天發生嚴重的胃腸道穿孔（瘺）。

胚胎胎兒毒性：按其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。動物生殖研究顯示，在胚胎器官形成期間給予妊娠大鼠口服ponatinib，在低於人類推薦劑量的暴露量時，可引起不良發育效應。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。

不良反應
最常見不良反應：總體而言，最常見(≥20%)的非血液系統不良反應為腹痛、皮疹、便秘、頭痛、皮膚乾燥、疲乏、高血壓、發熱、關節痛、噁心、腹瀉、脂肪酶升高、嘔吐、肌痛、肢端疼痛。血液系統不良反應包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白血球減少。

藥物相互作用
CYP3A強抑制劑：應避免合併用藥，若合併用藥無法避免，ICLUSIG應減量。

CYP3A強誘導劑：避免合併使用。

特殊人群用藥

育齡男女：孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。Ponatinib可能損害女性生育力，此類效應是否可逆尚屬未知。育齡女性在啟用ICLUSIG之前應驗證妊娠狀態。

哺乳：建議女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後6天內避免授乳。

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