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Takeda 2017

武田在美國臨床腫瘤學會(ASCO)和歐洲血液學會(EHA)年會上重點介紹其強大的腫瘤產品陣容和後續產品線資料

– 呈報的資料強調了改善患者醫療結果及治療的承諾 –
– ASCO 2018接受了6篇武田贊助的摘要呈報,EHA 2018接受了8篇摘要呈報 –

2018-05-22 09:58
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麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)今天宣布,將在即將召開的兩次醫學會議上進行14場武田腫瘤部贊助的呈報:6月1-5日在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會(ASCO)第54屆年會和6月14-17日在斯德哥爾摩召開的歐洲血液學會(EHA)第23屆大會。今年的呈報將強調武田對促進血液腫瘤治療的不懈追求,並不斷推動難治性實體瘤領域的研究。

武田腫瘤部總裁Christophe Bianchi, M.D.表示:「我們將在ASCO和EHA上呈報有關我們後續產品線資產及已上市治療藥物的資料、真實世界結果和試驗更新。在ASCO上,我們將呈報2期ALTA試驗的更新結果,該結果探尋了ALUNBRIG用於crizotinib難治的ALK+非小細胞肺癌患者的長期有效性和安全性。值得注意的是,在EHA上,我們將呈報3期ECHELON-1試驗的預設亞組資料,該試驗評估 ADCETRIS聯合治療用於何杰金氏淋巴瘤患者的一線治療。武田的研究不斷促進腫瘤學創新,以推進所需的治療,同時展示公司改善癌症患者生活的願景。」

今年ASCO年會將呈報2期ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113,AP26113肺癌臨床試驗中的ALK)試驗的更新結果,該試驗探尋ALUNBRIG® (brigatinib)用於crizotinib難治的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)非小細胞肺癌(NSCLC)群體的長期有效性和安全性。壁報呈報期間將呈報TAK-788用於NSCLC患者的安全性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性,這是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,靶向作用於表皮生長因子受體 (EGFR)和人類表皮生長因子受體2 (HER2)突變,包括外顯子20插入。此外,口述呈報期間將分享TAK-931治療晚期實體瘤的人體首用1期研究的結果,這是一種小分子CDC7激酶活性抑制劑。該試驗調查TAK-931在最多達100例實體瘤患者中的效應,探尋口服用藥的安全性、耐受性和藥代動力學,以確定最大耐受劑量。

公司同時不斷加深其血液腫瘤領域的科學知識庫。在ASCO上,公司將呈報「進行中的試驗」壁報,介紹進行中的全球3期隨機試驗PANTHER(investigational intravenous Pevonedistat plus Azacitidine versus single-agent azacitidine as first-line Treatment for patients with Higher-Risk myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelomonocytic leukemia or low-blast acute myelogenous leukemia (AML),臨床試驗新藥靜脈Pevonedistat聯合Azacitidine與單藥Azacitidine對照用於高危險骨髓增生不良症候群(MDS)、慢性髓單核細胞白血病或低母細胞急性骨髓性白血病(AML)患者的一線治療)。

此外,今年EHA會議上將呈報ADCETRIS® (brentuximab vedotin)聯合方案在ECHELON-1試驗部分較晚期疾病預設亞組中的有效性和安全性資料。資料顯示,上述亞組的效益大於意向治療群體,與根據主要終點修訂版無進展生存的PET2狀態無關。同時將呈報3期ECHELON-1臨床試驗的重復資料,該試驗評估ADCETRIS作為一線聯合化療方案的組成部分用於先前未曾治療的晚期何杰金氏淋巴瘤。該資料先前在2017年12月的美國血液學會(ASH)第59屆年會全體大會上呈報。最後將呈報脾酪氨酸激酶(SYK)和FMS樣酪氨酸激酶3可逆性雙重抑制劑(FLT3) TAK-659聯合標準治療藥物在彌漫性大B細胞淋巴瘤模型中的初步安全性和有效性資料。

武田腫瘤部贊助的探尋包括淋巴瘤、多發性骨髓瘤和MDS等各類血液腫瘤試驗的安全性、有效性和真實世界結果將在ASCO和/或EHA上呈報。

ASCO 2018接受的6篇武田腫瘤部贊助的摘要呈報和EHA 2018接受的8篇摘要包括:

2018ASCO年會

備註:所有列出的時間均為中部夏令時間

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

ALUNBRIG (brigatinib)

後續產品線

23EHA大會

備註:所有列出的時間均為中歐時間

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

NINLARO (ixazomib)

後續產品線

欲瞭解進一步資訊,請造訪ASCO (https://am.asco.org/program)和EHA (http://eha-2018.org/)線上計畫。

關於ADCETRIS
ADCETRIS是一種ADC,包含一個抗CD30單株抗體,附帶一個蛋白酶可切割的連接物,該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統,旨在血流中保持穩定,但被CD30陽性腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於5個成人患者適應症:(1)聯合化療,用於先前未曾治療過的III期或IV期典型何杰金氏淋巴瘤(cHL);(2) 作為復發或進展高危險的cHL自體造血幹細胞移植(自體HSCT)後鞏固治療;(3) 自體HSCT無效或先前至少用過2種多藥化療方案無效的不適用自體HSCT的cHL;(4)先前至少用過1種多藥化療方案無效的sALCL;(5)先前接受過全身治療的原發性皮膚型間變性大細胞淋巴瘤(pcALCL)或伴有表達CD30的蕈樣黴菌病(MF)。

2013年,加拿大衛生部核准ADCETRIS有條件用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL,同時簽發了一項非條件性核准,用於復發或進展風險增高的何杰金氏淋巴瘤患者自體幹細胞移植(ASCT)後鞏固治療。

2012年10月,歐盟簽發了ADCETRIS有條件上市許可。歐盟核准的適應症如下:(1)治療ASCT後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者,或無法選用ASCT或多藥化療時,先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者,(2)治療復發或難治sALCL成人患者。歐盟委員會延長了現有的ADCETRIS條件性上市許可,並核准ADCETRIS用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金氏淋巴瘤患者,(3)治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金氏淋巴瘤患者,(4)治療先前至少用過1種全身治療藥物的成人CD30陽性皮膚型T細胞淋巴瘤(CTCL)。

已有超過70個國家的主管機關簽發了ADCETRIS用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL的上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

ADCETRIS正在70多項臨床試驗中進行廣泛評估,包括何杰金氏淋巴瘤一線治療3期研究(ECHELON-1)和CD30陽性周邊T細胞淋巴瘤一線治療3期研究(ECHELON-2)、以及多種CD30陽性惡性腫瘤中的試驗。

Seattle Genetics與武田正在聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款,Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益,武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田依50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用,但在日本例外,武田獨家負責在日本的開發費用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 重要安全性資訊(歐盟)
請在處方前參閱產品特性總結(SmPC)。

禁忌症
對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外,ADCETRIS與brentuximab合用可致肺毒性。

特別警示和注意事項

進行性多灶性腦白質病(PML)ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再啟動導致進行性多灶性腦白質病(PML)和死亡的報導。已有報導顯示,先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。PML是一種罕見的中樞神經系統脫髓鞘疾病,發病於潛伏JCV再啟動,常導致死亡。

應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀,這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁共振影像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析,若有JCV證據,或可進行腦活檢。JCV PCR即使陰性,PML也無法排除。若無法確立另外的診斷,有必要進一步隨訪及評估。任何疑診PML病例,應暫停ADCETRIS給藥,若確診PML,則應永久性停藥。

對於患者可能忽視的PML症狀(例如認知、神經系統或精神症狀),應予警惕。

胰腺炎:ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛,此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部影像(例如超音波及其他適用的診斷措施)。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎,則應停用ADCETRIS。

肺毒性:接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導,部分病例死亡,肺毒性包括肺間質炎、間質性肺病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立,但肺毒性的風險無法排除。有肺部症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。評估期間應考慮暫停給藥直至症狀改善。

嚴重感染和機會性感染:ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克(包括致命性結果)、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。

輸液相關反應(IRR)ADCETRIS有發生即刻和延遲IRR,以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應,必須立即並永久性停用ADCETRIS,並給予適當的藥物治療。若發生IRR,應中止輸液,並給予適當的藥物處治。症狀緩解後,可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者,應在後續輸液前給予藥物預防。伴有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。

腫瘤溶解症候群(TLS)ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測,並提供最佳醫治。

周邊神經病變(PN)ADCETRIS治療可引起PN,影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常有累積性,多數病例為可逆性。應監測患者有無PN的症狀,例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS,或停用。

血液學毒性:ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間(≥1周)3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。

發熱性中性粒細胞減少:發熱性中性粒細胞減少已有報導。如果發生發熱性中性粒細胞減少,應密切監測患者的發熱,並提供最佳醫治。

史帝芬強生症候群(SJS)ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解(TEN)已有報導。致命性結果已有報導。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS治療,並應給予適當的藥物治療。

胃腸道(GI)併發症:GI併發症已有報導,部分病例死亡,這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔和出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

肝臟毒性:丙氨酸轉氨酶(ALT)和麥門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致命性肝臟毒性病例已有發生。接受ADCETRIS的患者應在用藥前檢測肝功能,同時常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。

高血糖:伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。

腎臟損害和肝損: 腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示,重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。

CD30陽性CTCL由於缺乏高等級證據,除蕈樣黴菌病(MF)和原發性皮膚型間變性大細胞淋巴瘤(pcALCL)以外的CD30陽性CTCL亞型中的療效指數大小尚未明確。2項2期單組ADCETRIS研究顯示,Sézary症候群(SS)、淋巴瘤樣丘疹病(LyP)及混合型CTCL組織學等亞型中可見疾病活動。上述資料提示,有效性和安全性可外推至其他CD30陽性CTCL亞型。應依據患者情況仔細考量風險效益,在其他CD30陽性CTCL患者類型中應謹慎使用。

賦形劑含有鈉鹽:ADCETRIS每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾(相當於47毫克)。若患者採用低鈉飲食,應考慮這一因素。

相互作用
接受強效CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者,中性粒細胞減少的風險增高,應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝;但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。

妊娠:育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料,但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS,除非藥物對孕婦的效益大於對胎兒的潛在風險。

哺乳(餵奶):尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中排泌,因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險,應做出決斷是停止哺乳,還是停用/放棄ADCETRIS治療。

生育能力:非臨床研究顯示,ADCETRIS治療可導致睾丸毒性,並可改變男性生育能力。應告知採用ADCETRIS治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內避免使女性受孕。

對駕駛車輛和操縱機械的效應:ADCETRIS可能對駕駛車輛和操縱機械的能力有輕微影響。

非預期效應
最常見不良反應(≥10%)有感染、周邊感覺神經病變、噁心、疲乏、腹瀉、發熱、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、皮疹、咳嗽、嘔吐、關節痛、周邊運動神經病變、輸液相關反應、搔癢、便秘、呼吸困難、體重減輕、肌痛和腹痛。

嚴重藥物不良反應有:肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。嚴重藥物不良反應見於12%的患者。獨有嚴重藥物不良反應的發生率≤1%。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美國重要安全性資訊

黑框警示語:進行性多灶性腦白質病(PML)

接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染,該感染可導致PML和死亡。

禁忌症
ADCETRIS與brentuximab合用可致肺毒性(例如間質浸潤和/或炎症),因此禁用。

警示與注意事項

周邊神經病變(PN):ADCETRIS可引起周邊神經病變,主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致周邊神經病變有累積性。應監測諸如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力等症狀,並適當調整劑量。

過敏和輸液反應:使用ADCETRIS治療時,有發生輸液相關反應(IRR),包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生IRR,應中止輸液,並採取適當醫治。若發生過敏反應,應立即並永久中止輸液,並給予適當醫治。既往發生過IRR的患者,後續輸液前應預防性用藥。預防性用藥包括對乙醯氨基酚、抗組織胺藥和皮質類固醇。

血液學毒性:使用ADCETRIS治療時,有發生長時間(≥1周)重度中性粒細胞減少、3級或4級血小板減少或貧血。有報導使用ADCETRIS治療時可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數,若患者發生3級或4級中性粒細胞減少,應考慮增加監測頻率。發熱患者應予監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少,可考慮延遲給藥、減藥、停藥或在後續劑次中預防性給予G-CSF。

嚴重感染和機會性感染:ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症或感染性休克(包括致命性結果)等感染報導。治療期間應密切監測患者有無細菌、真菌或病毒感染。

腫瘤溶解症候群:應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。

重度腎臟損害時毒性增強:重度腎臟損害患者中,≥3級不良反應和死亡的頻數高於腎功能正常的患者。重度腎臟損害患者應避免使用。

中重度肝損時毒性增強:中重度肝損患者中,≥3級不良反應和死亡的頻率高於肝功能正常的患者。中重度肝損患者應避免使用。

肝臟毒性:ADCETRIS治療患者中已有嚴重病例包括致命性結果報導。病例與肝細胞損傷相符,包括轉氨酶和/或膽紅素升高,見於ADCETRIS 首次給藥或再次給藥後。基礎肝臟疾病、基線肝酶升高和合併用藥可增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者若出現肝臟毒性新發、惡化或復發,可能需要延遲給予ADCETRIS、調整劑量或停藥。

PMLADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染報導,該感染可導致PML和死亡。症狀首次發病發生於ADCETRIS治療啟用後的不同時間,部分病例發生於初次暴露的3個月內。除了ADCETRIS治療,其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀,應考慮診斷PML。若疑診PML,應暫停ADCETRIS;若確診PML,應停用ADCETRIS。

肺毒性:非感染性肺毒性事件已有報導,包括肺間質炎、間質性肺病和急性呼吸窘迫症候群,部分伴致命性結果。應監測患者的徵象和症狀,包括咳嗽和呼吸困難。若有新發或惡化的肺部症狀,應在評估期間暫停ADCETRIS給藥,直到症狀改善。

嚴重皮膚反應:ADCETRIS用藥中已有史帝芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN)報導,包括致命性結果。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS,並給予適當醫治。

胃腸道(GI)併發症:ADCETRIS治療患者中已有急性胰腺炎報導,包括致命性結果。其他致命性及嚴重GI併發症,包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎和梗阻,ADCETRIS治療患者中也有報導。有基礎GI病變的淋巴瘤,其穿孔風險可能增高。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行診斷評估和適當治療。

胚胎-胎兒毒性:根據其作用機制和動物研究結果,ADCETRIS可導致胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒有潛在風險,在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。

最常見(20%)不良反應:周邊感覺神經病變、疲乏、噁心、腹瀉、中性粒細胞減少、上呼吸道感染、發熱。

藥物相互作用
與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑或P-gp抑制劑合用有可能影響對monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。

特殊人群用藥
中重度肝損或重度腎臟損害患者中,MMAE暴露和不良反應增加。應避免使用。

建議育齡女性的男性伴侶在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內採用有效的避孕措施。

患者一旦懷孕應立即報告,接受ADCETRIS期間應避免哺乳。

有關更多的重要安全性資訊,包括黑框警示語,請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.comwww.ADCETRIS.com

關於ALUNBRIG® (brigatinib)
ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.發現的標靶抗癌藥,2017年2月武田收購了該藥廠。2017年4月,ALUNBRIG最近獲得美國食品藥品管理局(FDA)的加速核准,用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。

ALUNBRIG已獲得FDA突破性藥物認證,用於治療crizotinib抗藥性的ALK+ NSCLC患者,該藥還獲得FDA孤兒藥認證,用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。ALUNBRIG的上市申請(MAA)於2017年2月遞交給歐洲藥品管理局(EMA)。

ALTA臨床開發計畫進一步鞏固了武田為全世界ALK+ NSCLC患者及治療他們的醫療保健專業人士開發創新治療藥物的持久承諾。除了3期ALTA 1L試驗,ALUNBRIG同時在進行中的1/2期及2期ALTA試驗中研究。1/2期試驗旨在評估ALUNBRIG的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。樞紐性2期ALTA試驗旨在調查ALUNBRIG兩種劑量方案的有效性和安全性。FDA核准ALUNBRIG的主要依據是ALTA試驗的結果。

欲瞭解有關brigatinib臨床試驗的進一步資訊,請造訪www.clinicaltrials.gov

ALUNBRIG重要安全性資訊(美國)

警示與注意事項

間質性肺病(ILD)/肺間質炎:ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致命性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中,ILD/肺間質炎的發生率,90毫克組(9毫克每日一次)為3.7%,90→180毫克組(180毫克每日一次,7天導入期為90毫克每日一次)為9.1%。6.4%的患者早期(啟用ALUNBRIG後的9天內;中位發病在2天內)出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應,2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀(例如呼吸困難、咳嗽等)的新發或惡化,尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化,應暫停ALUNBRIG,並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因(例如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎)。對於1或2度ILD/肺間質炎,在恢復至基線後,可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎,或是1或2度ILD/肺間質炎復發,應永久停用ALUNBRIG。

高血壓:ALTA試驗中,高血壓的報告率,ALUNBRIG 90毫克組為11%,90→180毫克組為21%。總體而言,5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓,之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓,即便服用最佳降壓治療藥物,也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後,或嚴重程度改善至Grade 1,可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發,可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩:ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中,心率低於每分鐘50次(bpm)者,90毫克組為5.7%,90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物,則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩,應暫停ALUNBRIG,並覆查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物,且已停用或調整劑量,可在心搏過緩緩解後,按原先劑量重啟ALUNBRIG;否則,應在症狀性心搏過緩緩解後,減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩,若未發現有致病的合併用藥,應停用ALUNBRIG。

視覺障礙:ALTA試驗中,引起視覺障礙的不良反應(包括視物模糊、複視和視敏度減低)報告率,ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%,90→180毫克組為10%。3度黃斑部水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化,應暫停ALUNBRIG,並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度,可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙,應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高:ALTA試驗中,肌酸磷酸激酶(CPK)升高者,ALUNBRIG 90毫克治療組為27%,90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率,90毫克組為2.8%,90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者,90毫克組為1.8%,90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3或4度CPK升高,應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線,可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。  

胰腺酶升高:ALTA試驗中,澱粉酶升高者,90毫克組為27%,90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者,90毫克組為21%,90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者,90毫克組為3.7%,90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者,90毫克組為4.6%,90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高,應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線,可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖:ALTA試驗中,43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖(根據空腹血糖水準的實驗室評估)。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中,有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖,之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖,應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制,也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性:按其作用機制和動物研究結果,孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非激素避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不良反應
嚴重不良反應發生率,90毫克組為38%,90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎(總體發生率為5.5%,90毫克組發生率為3.7%,90→180毫克組為7.3%)和ILD/肺間質炎(總體發生率為4.6%,90毫克組發生率為1.8%,90→180毫克組為7.3%)。3.7%的患者發生致死性不良反應,包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和尿道敗血症(各1例)。

最常見(≥25%)不良反應,90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)和呼吸困難(27%),90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和頭痛(27%)。

藥物相互作用
CYP3A抑制劑:應避免ALUNBRIG與強效CYP3A抑制劑合併使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度,應避免食用。若無法避免與強效CYP3A抑制劑合併使用,ALUNBRIG應減量。

CYP3A誘導劑:應避免ALUNBRIG與強效CYP3A誘導劑合併使用。

CYP3A受質:ALUNBRIG與CYP3A受質(包括激素類避孕藥)合併用藥可引起CYP3A受質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥
孕婦:ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳期:沒有有關brigatinib對母乳分泌或對母乳餵養嬰兒或母乳產量影響方面的資料。由於對母乳餵養嬰兒存在潛在不良反應,建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間不得授乳。

育齡男女:

避孕應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非激素避孕。

不孕:ALUNBRIG可引起男性生育力減退。

兒童用藥:ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥:ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者,以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。ALTA的222例患者中,19.4%介於65-74歲,4.1%為75歲或以上。≥65歲患者與較年輕患者的安全性或有效性未見有臨床意義的差異。

肝或腎功能損害:輕度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。ALUNBRIG在中度或重度肝損或重度腎臟損害患者中的安全性尚未研究。

請參閱ALUNBRIG的美國版完整處方資訊:www.ALUNBRIG.com

關於 NINLARO (ixazomib)膠囊
NINLARO™ (ixazomib) 是一種口服蛋白酶體抑制劑,同時正在研究用於多發性骨髓瘤譜系疾病和全身性輕鏈(AL)澱粉樣變。它是第一個進入3期臨床試驗並獲准的口服蛋白酶體抑制劑。美國食品藥品管理局(FDA)對NINLARO給予優先審理,並於2015年11月核准。歐盟於2016年11月核准。在美國和歐洲,NINLARO適用於聯合lenalidomide和dexamethasone用於治療先前至少用過一種藥物的多發性骨髓瘤患者。NINLARO已獲得50多個國家主管機關的上市核准。

Ixazomib被美國和歐盟認可為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥(2011年)和治療AL澱粉樣變的孤兒藥(2012年)。2014年,ixazomib還被美國FDA認可為用於另一種極罕見疾病復發或難治全身性輕鏈(AL)澱粉樣變的突破性治療藥物。2016年,ixazomib獲得日本厚生勞動省的孤兒藥認證。

TOURMALINE是ixazomib的全面臨床開發計畫,總共包括6項進行中的樞紐性試驗——5項研究每個主要的多發性骨髓瘤患者群體,另一項研究輕鏈澱粉樣變:TOURMALINE-MM1研究ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於復發和/或難治多發性骨髓瘤。

  • TOURMALINE-MM1研究ixazomib 聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於復發和/或難治多發性骨髓瘤
  • TOURMALINE-MM2研究ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者
  • TOURMALINE-MM3研究ixazomib與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者在誘導治療和自體幹細胞移植(ASCT)後的維持治療
  • TOURMALINE-MM4研究ixazomib與安慰劑對照用於尚未接受ASCT的新診斷的多發性骨髓瘤患者的維持治療;該研究目前正在入組中
  • TOURMALINE-MM5研究ixazomib聯合dexamethasone與pomalidomide聯合dexamethasone對照用於已對lenalidomide抗藥性的復發和/或難治多發性骨髓瘤
  • TOURMALINE-AL1研究ixazomib聯合dexamethasone與醫師選用的治療方案對照用於復發或難治AL澱粉樣變;該研究目前正在入組中

除了TOURMALINE研究,大量研究者發起的研究正在全球評估ixazomib與多種治療藥物聯合用於各類患者群體。

NINLARO™ (ixazomib)膠囊:全球重要安全性資訊

特別警示與注意事項

血小板減少:NINLARO用藥期間已有報導(NINLARO組vs安慰劑組方案分別為28% vs 14%),血小板計數最低點發生於每28天治療週期的第14-21天期間,在下一輪週期開始前恢復至基線水準。該藥未導致出血事件或血小板輸血的增多。NINLARO治療期間應監測血小板計數,每月至少一次,在最初3個治療週期中可考慮更頻繁的監測。依標準內科指南,可透過調整劑量和血小板輸血來處治。

胃腸道毒性:NINLARO和安慰劑治療方案中均有報導,例如腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、噁心(26% vs 21%)、嘔吐(22% vs 11%),偶而可能需要使用鎮吐藥和止瀉藥,並給予支持性治療。

周邊神經病變:NINLARO用藥期間已有報導(NINLARO和安慰劑組分別為28% vs 21%)。最常報告的反應是周邊感覺神經病變(NINLARO和安慰劑組分別為19%和14%)。兩組中,周邊運動神經病變的報告均少見(< 1%)。應監測患者的周邊神經病變症狀,必要時可調整劑量。

周邊水腫:NINLARO用藥期間已有報導(NINLARO和安慰劑組分別為25% vs 18%)。必要時應調查基礎病因,並提供支持性治療。依dexamethasone處方資訊調整其劑量,對於重度症狀,可調整NINLARO劑量。

皮膚反應:NINLARO用藥期間發生率為19%,安慰劑組為11%。最常見為斑丘疹和斑疹。皮疹的處治可採用支持性治療、調整劑量或停藥。

肝臟毒性:NINLARO用藥期間有少量報導,包括藥物所致肝損、肝細胞損害、肝脂肪變性、淤膽型肝炎。對於3度或4度症狀,應定期監測肝酶和調整劑量。

妊娠:NINLARO可損害胎兒。育齡男女在NINLARO治療期間及末次給藥後90天內應採取避孕措施。育齡女性在服用NINLARO期間應避免妊娠,因該藥對胎兒有潛在風險。採用激素避孕的女性應額外使用屏障避孕法。

哺乳: NINLARO或其代謝產物是否經人類乳汁排泌,尚屬未知。為嬰兒授乳可能會發生不良事件,因此應停止授乳

特殊患者人群
肝功能損害:中度或重度肝功能損害患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。

腎功能損害:需要透析的重度腎功能損害或終末期腎病(ESRD)患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。NINLARO無法經透析清除,因此其給藥無需考量透析時間。

藥物相互作用
不建議NINLARO與CYP3A強誘導劑合併使用。

不良反應
NINLARO治療中最常見(≥ 20%)且大於安慰劑的不良反應分別是:腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板減少(28% vs 14%)、周邊神經病變(28% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、周邊水腫(25% vs 18%)、嘔吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。報告率≥ 2%的嚴重不良反應包括血小板減少(2%)和腹瀉(2%)。對於每項不良反應,NINLARO方案組≤ 1%的患者停用3種藥物中的1種或多種藥物。

請參閱歐盟產品特性總結:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
請參閱美國版處方資訊:
https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
請參閱加拿大產品專論:
http://www.takedacanada.com/ninlaropm

關於武田藥品工業株式會社
武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)是一家研發導向型的國際製藥公司,致力於將科學轉化為改變生命的藥品,從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研發努力專注於腫瘤學、胃腸病學和神經科學治療領域以及疫苗。武田同時與內部及合作夥伴開展研發,以保持創新的尖端地位。武田目前的成長源於創新產品(尤其是腫瘤學和胃腸病學)以及武田在新興市場中的佈局。武田的員工約有3萬名,在70多個國家中與武田的醫療合作夥伴攜手合作,致力於改善患者的生活品質。

如需詳情,請造訪其公司網站https://www.takeda.com/newsroom/

欲瞭解有關武田的進一步資訊,請造訪其公司網站www.takeda.com,欲瞭解有關武田藥品工業株式會社的全球腫瘤業務部門的品牌Takeda Oncology,請造訪其網站www.takedaoncology.com

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