麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)今天宣布，《血液》雜誌發表ICLUSIG (ponatinib)治療難治性慢性骨髓性白血病(CML)或費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病(Ph+ ALL)樞紐性2期PACE臨床試驗的終局資料。該稿件今天上線發布，並將載入《血液》雜誌未來的印刷版本中。5年終局結果支持ICLUSIG作為既往治療藥物失效的慢性期CML (CP-CML)患者的有效治療選擇。ICLUSIG是一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具有抑制BCR-ABL1（CML和Ph+ ALL表達的一種異常酪氨酸激酶）天然型和突變型的強效活性，2016年獲得美國食品藥品管理局的全面核准。ICLUSIG適用於治療其他TKI不適用的CML或Ph+ ALL成人患者，包括T315I陽性CML或T315I陽性Ph+ ALL患者。ICLUSIG不適用於、也不推薦用於治療新診斷 CP-CML患者。
MD安德森癌症中心白血病科副主任、內科教授Jorge Eduardo Cortes, M.D.表示：「PACE試驗是既往接受過2種或3種TKI的CP-CML患者中展開的療程最長、樣本最大的研究，其結果向主治醫生提供了有關ICLUSIG臨床效益和安全性的重要更新資訊。PACE終局結果表明，在上述人群中，無論劑量降低與否，ICLUSIG均可提供有臨床意義的持久緩解。」
武田資深醫學總監、ICLUSIG全球臨床主管Frank Neumann, M.D.博士表示：「上述資料發表是ICLUSIG臨床計畫的重要里程碑，因為它表明，對於既往TKI失效的適用患者，包括其他TKI不適用的T315I突變型患者，ICLUSIG是持續有效的治療選擇。儘管PACE研究分析未評估較低劑量起始治療對不良事件和緩解率的影響，但進行中的OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CML)試驗(NCT02467270)正在回應這項重要問題。」
樞紐性2期PACE試驗支援FDA加快審理程序，評估ICLUSIG起始劑量45毫克每天一次在449例CML（270例CP-CML、85例加速期CML (AP-CML)、62例急變期CML (BP-CML)）或Ph+ ALL（n=32例）患者中的有效性和安全性，這些患者對既往TKI治療藥物抗藥性/無法耐受，或具有T315I突變，其中444例可用於有效性分析指標的評估。終局結果反映的是截至2017年2月6日的資料分析，總樣本患者的中位隨訪期為37.3個月，CP-CML患者的中位隨訪期為56.8個月。
《血液》雜誌報導的5年終局結果如下：
- 267例既往用過多種藥物的CP-CML患者（既往用過至少2種TKI的患者>90%）中，159例(60%)在任何時點均獲得MCyR，其中144例（可評估CP-CML患者中的54%）獲得細胞遺傳學完全緩解(CCyR)。同時達到進一步的緩解深度者，包括108例(40%)獲得重大分子緩解(MMR)、64例(24%)獲得分子緩解4.5 (MR4.5)。
- 按Kaplan-Meier方法估計，CP-CML患者中，12個月時獲得細胞遺傳學重大緩解(MCyR)和任何時點獲得MMR的患者中，分別有82%和59%在5年時仍保持上述緩解。
- PACE中，CP-CML患者獲得的緩解與長期醫療結果指標有相關性，5年時的估計無進展生存率(PFS)/總生存率(OS)分別為53%/73%，抗藥性/無法耐受和T315I佇列中的上述比例接近。
- 2013年10月實施了劑量降低，旨在降低血管阻塞事件(VOE)的風險，包括動脈阻塞事件(AOE)。先前對PACE資料進行的一項事後分析提示，AOE可能與劑量相關，日均劑量強度每降低15毫克，AOE風險的預期降幅約為33%。PACE中，截至2013年1月處於MCyR或MMR且降低其劑量的CP-CML患者（包括日劑量降至15毫克者）中，≥90%在預防性劑量降低40個月後仍保持緩解。
- ICLUSIG說明書中包含有針對動脈阻塞、靜脈血栓栓塞、心臟衰竭和肝臟毒性的加框警示。
- CP-CML患者中，報告率≥5%的單項嚴重AE有胰腺炎(7%)、心房纖維顫動(6%)、肺炎(6%)和心絞痛(5%)。總樣本人群中，報告率≥5%的嚴重AE（不包括疾病進展）有肺炎(7%)和胰腺炎(6%)；心房纖維顫動和心絞痛的報告率分別為4%和3%。
- CP-CML患者中觀察到最常見（發生率≥40%）任何等級的治療中出現的不良事件(TEAE)有皮疹(47%)、腹痛(46%)、血小板減少(46%)、頭痛(43%)、皮膚乾燥(42%)和便秘(41%)。CP-CML患者中，最常見（發生率≥10% [n≥27例]）的3/4度TEAE有血小板減少(35%)、中性粒細胞減少(17%)、高血壓(14%)、脂肪酶升高(13%)、腹痛(10%)和貧血(10%)。
- 治療中出現的AOE（包括心血管、腦血管和周邊血管事件）累計發生率隨著時間的演變不斷升高；31%的CP-CML患者和25%的總樣本人群報告至少一項AOE。CP-CML患者和總樣本患者中，經暴露校正的新發AOE發生率在研究全程均保持相對恒定。AOE類別包含種類廣泛的MedDRA建議名稱；沒有單項建議名稱發生於>10%的患者中。
- 對於PACE中包含的進展期CML患者，51例AP-CML患者(61%)和19例BP-CML患者(31%)獲得重大血液學緩解(MaHR)。Ph+ ALL患者中，13例患者(41%)獲得MaHR。
關於CML、 ALL和費城染色體
白血病是人類骨髓中形成的血液系統腫瘤。慢性骨髓性白血病(CML)是白血病四大類型之一；由骨髓類血球細胞早期未成熟版本中發生的基因突變所致，這些骨髓類血球細胞可形成紅血球、血小板和多數類型的白血球。隨後形成一種稱為BCR-ABL1的異常基因，將受損細胞轉化為CML細胞。CML通常進展緩慢，但也可轉變為生長迅速的急性白血病，從而難以治療。慢性期(CP)是CML的最早期。CP患者白血球水準異常增高。症狀通常輕微，可包括疲乏、無力、呼吸急促、腹脹或早飽感和體重減輕。
急性淋巴細胞性白血病(ALL)發病於骨髓（骨骼內部的柔軟組成部分，在此製造血液細胞）中的白血球早期版本即淋巴細胞。「急性」這一術語表示該種白血病可迅速進展，若未加醫治，有可能在數月內病死。
費城染色體是第9條染色體與第22條染色體的片段互換所形成的異常染色體。該互換導致第9條染色體變長，而第22條染色體變短，從而形成BCR-ABL1，費城染色體與CML和Ph+ ALL相關。
關於ICLUSIG® (ponatinib)片
ICLUSIG是一種激酶抑制劑。ICLUSIG主要靶點是BCR-ABL，這是慢性骨髓性白血病(CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)表達的一種異常酪氨酸激酶。ICLUSIG屬於標靶抗癌藥，其設計採用了一種以計算及結構為基礎的藥物設計平臺，針對性地抑制BCR-ABL的活性。ICLUSIG靶向作用於本體BCR-ABL，同時作用於一些蛋白質，這些蛋白質攜帶有一些導致對治療藥物具有抗藥性的突變，包括T315I突變，該突變可導致對其他已獲准的TKI的抗藥性。2016年11月，ICLUSIG獲得FDA的全面核准，同時在歐盟、澳大利亞、瑞士、以色列、加拿大、日本已獲准。
在美國，ICLUSIG的適應症如下：
- 治療其他酪氨酸激酶抑制劑(TKI)均不適用的慢性期、加速期或急性期慢性骨髓性白血病(CML)或費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病(Ph+ ALL)成人患者。
- 治療T315I陽性慢性骨髓性白血病（慢性期、加速期或急性期）或T315I陽性Ph+ ALL成人患者。
用藥限制：
ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CML患者。
欲瞭解有關ICLUSIG的進一步資訊，請造訪www.ICLUSIG.com或撥打1-844-T1POINT (1-844-817-6468)。欲瞭解有關ponatinib臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。
美國重要安全性資訊
警示：動脈阻塞、靜脈血栓栓塞、心臟衰竭、肝臟毒性
有關完整的加框警示語，請參閱完整處方資訊。
- 動脈阻塞：發生於至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治療患者，包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病、需要急診血管再通手術。伴隨或不伴隨心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。若發生動脈阻塞，應中斷或停用ICLUSIG。決定是否重啟ICLUSIG治療時，應權衡效益與風險。
- 6%的ICLUSIG治療患者發生靜脈血栓栓塞。應監測血栓栓塞的證據。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整ICLUSIG劑量或停藥。
- 心臟衰竭，包括致命病例，發生於9%的ICLUSIG治療患者。應監測心功能。若有心臟衰竭新發或惡化，應中斷或停用ICLUSIG。
- 肝臟毒性、肝臟衰竭和死亡曾發生於ICLUSIG治療患者。應監測肝功能。若疑診肝臟毒性，應中斷ICLUSIG。
警示與注意事項
動脈阻塞：從1期至2期試驗，動脈阻塞包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病，發生於至少35%的ICLUSIG治療患者。2期試驗顯示，33% (150/449)的ICLUSIG治療患者發生心臟血管(21%)、周邊血管(12%)或腦血管(9%)動脈阻塞事件；部分患者出現1種以上事件。致命性和危及生命的事件發生於治療起始的2周內，發生時劑量低至每天15毫克。ICLUSIG還能引起復發性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手術。至首次心臟血管、腦血管、周邊血管的動脈阻塞事件的中位時間分別為193、526、478天。伴隨或不伴隨心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。發生這些事件最常見的危險因子有高血壓、高血脂症、心臟病史。動脈阻塞事件多發於高齡者、有下列病史者：缺血、高血壓、糖尿病、高血脂症。若疑似發生動脈阻塞事件，應中斷或停用ICLUSIG。
靜脈血栓栓塞：靜脈血栓栓塞事件發生於6% (25/449)的ICLUSIG治療患者，發生率分別為5% (13/270 CP-CML)、4% (3/85 AP-CML)、10% (6/62 BP-CML)、9% (3/32 Ph+ ALL)。事件包括：深部靜脈栓塞、肺栓塞、血栓性淺靜脈炎、伴失明的視網膜靜脈栓塞。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整ICLUSIG劑量或停藥。
心臟衰竭：致命性或嚴重的心臟衰竭或左心室功能不全發生於6%的ICLUSIG治療患者(29/449)。9%的患者(39/449)發生任何等級的心臟衰竭或左心室功能不全。最常見的心臟衰竭事件為充血性心臟衰竭和低收縮分率（各14例；3%）。應監測患者有無與心臟衰竭吻合的徵象或症狀，依臨床徵象進行處治，包括停用ICLUSIG。若發生嚴重的心臟衰竭，應考慮停藥。
肝臟毒性：ICLUSIG可引起肝臟毒性，包括肝功能衰竭和死亡。1例患者在ICLUSIG啟用1周內發生猛爆性肝功能衰竭，最終死亡。另發生2例急性肝功能衰竭，最終死亡。死亡患者為BP-CML或Ph+ ALL。重度肝臟毒性發生於各型疾病佇列，其中11% (50/449)發生3度或4度肝臟毒性。最常見的肝臟毒性形式是下列指標升高：AST或ALT（所有等級為54%，3度或4度為8%，5%在末次隨訪時未恢復）、膽紅素、鹼性磷酸酶。肝臟毒性事件見於29%的患者。至肝臟毒性事件發生的中位時間為3個月。應監測基線肝功能，隨後至少每月一次或依臨床徵象複查。若有臨床徵象，應中斷、減量或停用ICLUSIG。
高血壓：治療中出現的收縮或舒張血壓(BP)升高見於68% (306/449)的ICLUSIG治療患者。53例患者(12%)治療中出現的症狀性高血壓（包括高血壓危象），判定為嚴重不良反應。若高血壓伴有意識模糊、頭痛、胸痛或呼吸急促，可能需要緊急臨床干預。基線收縮BP<140毫米汞柱且基線舒張BP<90毫米汞柱的患者中，80% (229/285)發生治療中出現的高血壓；44% (124/285)發生第1期高血壓，37%發生第2期高血壓。132例基線第1期高血壓患者中，67% (88/132)發生第2期高血壓。ICLUSIG用藥期間，應監測並處治血壓升高，治療高血壓，以便血壓恢復正常。若高血壓無法用藥物控制，應中斷、減量或停用ICLUSIG。若高血壓顯著惡化、不穩定或難治，應中斷治療，並考慮評估有無腎動脈狹窄。
胰腺炎：胰腺炎發生於7%（31/449，6%為嚴重或3/4度）的ICLUSIG治療患者。治療中出現的脂肪酶升高發生率為42%（16%為3度或以上）。在6% (26/449)的患者中，胰腺炎導致停藥或治療中斷。至胰腺炎發病的中位時間為14天。31例胰腺炎患者中，23例隨停藥或減藥而在2周內消退。用藥最初2個月應每2周檢查一次血清脂肪酶，隨後每月一次或依臨床徵象複查。有胰腺炎或酗酒史的患者應考慮額外的血清脂肪酶監測。可能需要停藥或減藥。若脂肪酶升高伴腹部症狀，應停用ICLUSIG治療，並評估患者有無胰腺炎。若患者症狀完全消退且脂肪酶水準低於1.5 x ULN，可考慮重啟ICLUSIG。
新診斷慢性期CML中的毒性增加：新診斷慢性期(CP) CML患者一線治療的前瞻性隨機臨床試驗顯示，單藥ICLUSIG 45毫克每天一次的嚴重不良反應風險是單藥imatinib 400毫克每天一次的2倍。中位治療暴露期少於6個月。該試驗因安全性問題而於2013年10月中止。ICLUSIG組的動靜脈血栓形成和阻塞發生率至少是imatinib組的2倍。ICLUSIG治療患者的下列發生率高於imatinib組：骨髓抑制、胰腺炎、肝臟毒性、心臟衰竭、高血壓、皮膚/皮下組織疾病。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CP-CML患者。
神經病變：周邊及腦神經病變發生於ICLUSIG治療患者。總體而言，20% (90/449)的ICLUSIG治療患者出現任何等級的一次周邊神經病變事件（2%，3/4度）。最常報告的周邊神經病變為感覺異常(5%, 23/449)、周邊神經病變(4%, 19/449)、感覺遲鈍(3%, 15/449)、味覺異常(2%, 10/449)、肌肉無力(2%, 10/449)、感覺過敏(1%, 5/449)。腦神經病變發生於2% (10/449)的ICLUSIG治療患者（<1%，3/449 - 3/4度）。神經病變患者中，26% (23/90)發生於治療第一個月期間。應監測患者有無神經病變症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。若疑診神經病變，應考慮中斷ICLUSIG，並進行評估。
眼毒性：導致失明或視物模糊的嚴重眼毒性發生於ICLUSIG治療患者。視網膜毒性包括黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜出血，發生於2%的ICLUSIG治療患者。結膜刺激症、角膜糜爛或擦傷、眼乾、結膜炎、結膜出血/充血/水腫、眼痛發生於14%的患者。視物模糊發生於6%的患者。其他眼毒性包括白內障、眶周水腫、眼瞼炎、青光眼、眼瞼水腫、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、潰瘍性角膜炎。基線時及治療期間應定期展開全面的眼科檢查。
出血：嚴重出血事件（包括致死）發生於6% (28/449)的ICLUSIG治療患者。出血發生於28% (124/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者嚴重出血事件發生率較高。胃腸道出血和硬膜下血腫是最常報告的嚴重出血事件，發生率均為1% (4/449)。多數出血事件（並非全部）發生於4度血小板減少患者。嚴重或重度出血者應中斷ICLUSIG，並進行評估。
體液滯留：經評定屬於嚴重不良事件的體液滯留事件發生於4% (18/449)的ICLUSIG治療患者。1例腦水腫患者死亡。發生率>2%的（治療中出現的）體液滯留事件中，屬於嚴重不良事件者包括：肋膜積液(7/449, 2%)、心包積液(4/449, 1%)、四肢水腫(2/449, <1%)。
體液滯留總發生率為31%。最常見的體液滯留事件為四肢水腫(17%)、肋膜積液(8%)、心包積液(4%)、四肢腫脹(3%)。
應監測患者有無體液滯留，並依臨床徵象處治患者。依臨床徵象，可中斷、減量或停用ICLUSIG。
心律不齊：心律不齊發生於19% (86/449)的ICLUSIG治療患者，其中7% (33/449)為3度或以上。據報告，室性心律不整占所有心律不整的3% (3/86)，其中1例 為3度或以上。導致心律調節器植入的症狀性心搏過緩發生於1% (3/449)的ICLUSIG治療患者。
心房顫動是最常見的心律不整，發生於7% (31/449)的患者，其中約半數屬3度或4度。其他3度或4度心律不整事件包括暈厥（9例；2.0%）、心搏過速/心搏過緩（各2例；0.4%）、心電圖示QT間期延長、房撲、室上性心搏過速、室性心搏過速、房性心搏過速、完全性房室傳導阻滯、心跳呼吸停止、意識喪失、竇房結功能低下（各1例；0.2%）。其中27例的事件導致住院。
對於徵象及症狀提示心率過緩（昏厥、頭暈）或心率過快（胸痛、心悸或頭暈）的患者，應中斷ICLUSIG，並進行評估。
骨髓抑制：59% (266/449)的ICLUSIG治療患者報告骨髓抑制不良反應，3/4度骨髓抑制發生於50% (226/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此類事件發生率大於CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）見於治療初期，中位發病時間為1個月（範圍<1-40個月）。最初3個月應每2周檢查一次全血細胞計數，隨後每月一次或依臨床徵象複查，依推薦進行劑量調整。
腫瘤溶解症候群：2例患者（<1%，1例為AP-CML，另1例為BP-CML）在ICLUSIG治療期間發生嚴重的腫瘤溶解症候群。高尿酸血症發生於7% (31/449)的患者。由於晚期疾病患者可能發生腫瘤溶解症候群，在啟用ICLUSIG治療之前，應確保足量補液，並處治高尿酸水準。
可逆性後部白質腦病症候群(RPLS)：ICLUSIG上市後，治療患者中有發生可逆性後部白質腦病症候群（RPLS，又名後部可逆性白質腦病症候群(PRES)）的報告。RPLS是一種神經系統疾病，其徵象和症狀可表現為癲癇、頭痛、警覺度降低、精神功能改變、失明、其他視力和神經系統障礙。常表現高血壓，根據腦部核磁共振(MRI)的支持性發現進行診斷。若診斷RPLS，應中斷ICLUSIG治療，只有在該事件消退後且繼續治療的效益大過RPLS的風險時，方可重啟治療。
傷口癒合受損和胃腸道穿孔：由於ICLUSIG可損害傷口癒合，應在大手術之前至少1周中斷ICLUSIG。1例患者在膽囊切除術後38天發生嚴重的胃腸道穿孔（瘺）。
胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。動物生殖研究顯示，在胚胎器官形成期間給予妊娠大鼠口服ponatinib，在低於人類推薦劑量的暴露量時，可引起不良發育效應。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。
不良反應
最常見不良反應：總體而言，最常見(≥20%)的非血液系統不良反應為腹痛、皮疹、便秘、頭痛、皮膚乾燥、動脈阻塞、疲乏、高血壓、發熱、關節痛、噁心、腹瀉、脂肪酶升高、嘔吐、肌痛、肢端疼痛。血液系統不良反應包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白血球減少。
欲報告疑似不良反應，請撥打武田電話1-844-T-1POINT (1-844-817-6468)或FDA電話1-800-FDA-1088或造訪www.fda.gov/medwatch。
藥物相互作用
CYP3A強抑制劑：應避免合併用藥，若合併用藥無法避免，ICLUSIG應減量。
CYP3A強誘導劑：避免合併使用。
特殊人群用藥
育齡男女：孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。Ponatinib可能損害女性生育力，此類效應是否可逆尚屬未知。育齡女性在啟用ICLUSIG之前應驗證妊娠狀態。
哺乳： 建議女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後6天內避免授乳。
請造訪美國版處方資訊：http://www.iclusig.com/pi
關於武田藥品工業株式會社
武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)是一家全球性研發導向型製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於腫瘤學、胃腸病學、神經科學治療領域、疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於創新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及武田在新興市場中的佈局。武田的員工約有3萬名，在70多個國家中與合作夥伴在醫療保健領域攜手合作，致力於改善患者的生活品質。欲瞭解進一步資訊，請造訪https://www.takeda.com/newsroom/。
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