麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，歐盟委員會(EC)擴大了ADCETRIS (brentuximab vedotin)現有的上市許可，納入聯合AVD（adriamycin、vinblastine、dacarbazine）治療既往未曾治療的CD30+ IV期何杰金式淋巴瘤成人患者。ADCETRIS是一種抗體藥物複合物(ADC)，可標靶作用於何杰金式淋巴瘤代表性標記物CD30。在此決定之前，人用藥品委員會(CHMP)於2018年12月13日給出了一項肯定意見。

加泰隆尼亞腫瘤研究所–Duran i Reynals醫院血液科和造血幹細胞移植專案主任Anna Sureda, M.D., Ph.D.表示：「我們歡迎歐盟委員會的決定，這是既往未曾治療的IV期何杰金式淋巴瘤患者的福音。IV期患者首次治療後進展風險較高，因此治療結果較差。該方案的核准可能幫助滿足這一未獲滿足的需求，向歐洲的醫生和患者提供新的選擇，該方案顯著優於ABVD，安全性與單用ADCETRIS相一致。」

武田副總裁、腫瘤研發主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示：「歐盟委員會核准ADCETRIS聯合AVD，我們對此感到很高興，這對於患者而言是重要的里程碑，也是武田長期致力於何杰金式淋巴瘤領域的明證。ECHELON-1臨床試驗顯示，患者加用ADCETRIS以及從標準的ABVD方案中剔除bleomycin後，有效性和安全性均有效益。我們期待著歐洲何杰金式淋巴瘤適用患者能獲得該治療藥物。」

該核准的依據是隨機、開放、兩組、多中心3期ECHELON-1研究的結果，該研究旨在比較ADCETRIS聯合AVD與ABVD（adriamycin、bleomycin、vinblastine、dacarbazine）治療既往未曾治療的何杰金式淋巴瘤成人患者。該試驗達到主要終點，即修訂版無進展生存(PFS)優於對照組，差異有統計學意義（風險比[HR] 0.77；p值=0.035），該優勢相當於進展、死亡或需要其他抗癌藥的風險低23%。。關鍵亞組分析，在IV期何杰金式淋巴瘤患者中，ADCETRIS聯合AVD組的效應大於對照組（修訂版PFS；HR 0.71；p值=0.023）。

ECHELON-1試驗中ADCETRIS+AVD的安全性與該方案各單藥組份已知的安全性大體一致。ADCETRIS+AVD和ABVD組中發生率至少15%的最常見的、有臨床意義的、任何等級的不良事件有：中性粒細胞減少、便秘、嘔吐、疲乏、周邊感覺神經病變、腹瀉、發熱、周邊神經病變、腹痛、口腔炎。ADCETRIS+AVD和ABVD組均發生的最常見3級或4級事件有中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、中性粒細胞計數降低。

歐盟委員會的這一決定意味著ADCETRIS聯合AVD現在歐盟28個會員國獲准用於該適應症，且適用於挪威、列支敦士登和冰島。欲瞭解有關歐盟委員會決定的進一步細節，請造訪歐洲藥品管理局網站：www.ema.europe.eu/ema。

關於何杰金式淋巴瘤

淋巴瘤是起源於淋巴系統的一組癌症的統稱。淋巴瘤有兩大類別：何杰金式淋巴瘤和非何杰金式淋巴瘤。何杰金式淋巴瘤與其他類型淋巴瘤的區別在於存在一種特徵性的細胞，即Reed-Sternberg細胞。Reed-Sternberg細胞可表達CD30。

據淋巴瘤聯盟資料，全世界每年約有67,000人診斷為何杰金式淋巴瘤，每年有超過25,000人死於這一癌症。

高達30%的新診斷何杰金式淋巴瘤患者在一線治療後進展，具體取決於疾病分期。僅有50%的復發或難治何杰金式淋巴瘤患者經歷史沿用的治療方案即大劑量化療和自體幹細胞移植(ASCT)獲得長期緩解，這凸顯了既往未曾治療患者成功治療的必要性。

關於ADCETRIS

ADCETRIS是一種抗體藥物複合物(ADC)，包含一個抗CD30單株抗體，附帶一個蛋白酶可切割的連接物，該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統，旨在血流中保持穩定，但被CD30陽性腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於6個成人適應症：(1)與cyclophosphamide、doxorubicin、prednisone聯合用於既往未曾治療的全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)或其他表達CD30的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，包括血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤和未另外指明的PTCL，(2)與多doxorubicin、vinblastine、dacarbazine聯合用於既往未曾治療的III期或IV期典型何杰金式淋巴瘤(cHL)，(3)作為復發或進展高危的cHL自體造血幹細胞移植後（自體HSCT）鞏固治療，(4)自體HSC失效，或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效後的cHL，(5)先前至少用過1種多藥化療方案無效的sALCL，(6)先前接受過全身治療的原發性皮膚型間變性大細胞淋巴瘤(pcALCL)或表達CD30的蕈樣黴菌病(MF)。

2013年，加拿大衛生部核准ADCETRIS有條件用於復發或難治何杰金式淋巴瘤和sALCL，同時簽發了一項非條件性核准，用於復發或進展風險增高的何杰金式淋巴瘤患者自體幹細胞移植(ASCT)後鞏固治療。

2012年10月，歐盟簽發了ADCETRIS有條件上市許可。在歐洲核准的適應症如下：(1)治療ASCT後復發或難治CD30陽性成人何杰金式淋巴瘤患者，或無法選用ASCT或多藥化療時，先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金式淋巴瘤患者，(2)治療復發或難治sALCL成人患者，(3)治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金式淋巴瘤患者，(4)治療先前至少用過1種全身治療藥物的成人CD30陽性皮膚型T細胞淋巴瘤(CTCL)，以及(5)聯合AVD治療既往未曾治療的CD30陽性IV期何杰金式淋巴瘤成人患者。

已有70多個國家的主管機關簽發了ADCETRIS用於復發或難治何杰金式淋巴瘤和sALCL的上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

ADCETRIS正在70多項臨床試驗中進行廣泛評估，包括何杰金式淋巴瘤一線治療3期研究(ECHELON-1)，CD30陽性外周T細胞淋巴瘤一線治療3期(ECHELON-2)，以及多種CD30陽性惡性腫瘤中的試驗。

Seattle Genetics與武田正在聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款，Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益，武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田依50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用，但在日本例外，武田獨家負責在日本的開發費用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 重要安全性資訊（歐盟版）

請在處方前參閱產品特性總結(SmPC)。

禁忌症

對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

特別警示和注意事項

進行性多灶性腦白質病(PML)：ADCETRIS治療患者可發生John Cunningham病毒(JCV)再啟動導致的進行性多灶性腦白質病(PML)和死亡。已有報導顯示，先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。PML是一種罕見的中樞神經系統脫髓鞘疾病，發病於潛伏JCV再啟動，常導致死亡。

應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁共振影像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析，若有JCV證據，或可進行腦活檢。JCV PCR即使陰性，PML也無法排除。若無法確立另外的診斷，有必要進一步隨訪及評估。任何疑診PML病例，應暫停ADCETRIS給藥，若確診PML，則應永久性停藥。

對於患者可能忽視的PML症狀（例如認知、神經系統或精神症狀），應予警惕。

胰腺炎：ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛，此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部影像（例如超音波及其他適用的診斷措施）。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎，則應停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導，部分病例死亡，肺毒性包括肺間質炎、間質性肺病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立，但肺毒性的風險無法排除。有肺部症狀（例如咳嗽、呼吸困難）新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。評估期間應考慮暫停給藥直至症狀改善。

嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致命性結果）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。

輸液相關反應(IRR)：ADCETRIS治療患者中，即刻和延遲IRR，以及過敏反應已有報導。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應，必須立即並永久性停用ADCETRIS，並給予適當的藥物治療。若發生IRR，應中止輸液，並給予適當的藥物處治。症狀緩解後，可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者，應在後續輸液前給予藥物預防。帶有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。

腫瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測，並提供最佳醫治。

周邊神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起PN，影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常為ADCETRIS累積暴露的效應之一，多數病例為可逆性。應監測患者有無神經病變的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS，或停用。

血液學毒性：ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。

發熱性中性粒細胞減少：ADCETRIS治療患者中，發熱性中性粒細胞減少已有報導。每次給藥前應監測全血細胞計數。如果發生發熱性中性粒細胞減少，應密切監測患者的發熱，並提供最佳醫治。

ADCETRIS聯合AVD時，所有患者均推薦在首次給藥前預防性給予G-CSF。

史蒂芬強生症候群(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解(TEN)已有報導。致命性結果已有報導。若發生SJS或TEN，應停用ADCETRIS治療，並應給予適當的藥物治療。

胃腸道(GI)併發症：ADCETRIS治療患者中，GI併發症已有報導，部分病例死亡，這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔和出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

肝臟毒性：ADCETRIS治療患者中，丙氨酸轉氨酶(ALT)和門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致命性肝臟毒性病例已有發生。基礎肝病、共病及合併用藥也可能增高該風險。用藥前應檢測肝功能，治療期間也應常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。

腎臟損害和肝損：腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示，重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。

CD30陽性CTCL：由於缺乏高階證據，除蕈樣黴菌病(MF)和原發性皮膚型間變性大細胞淋巴瘤(pcALCL)以外的CD30陽性CTCL亞型中的療效指數大小尚未明確。2項2期單組ADCETRIS研究顯示，Sézary症候群(SS)、淋巴瘤樣丘疹病(LyP)及混合型CTCL組織學等亞型中可見疾病活動。上述資料提示，有效性和安全性可外推至其他CD30陽性CTCL亞型。應依患者情況仔細考量風險效益，其他CD30陽性CTCL患者類型應慎用。

賦形劑含有鈉鹽：本品每支含13.2毫克鈉，相當於世界衛生組織成人鈉攝取量最高日推薦量2克的0.7%。

相互作用

接受強效CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者，中性粒細胞減少的風險可能增高。如果發生中性粒細胞減少，請參閱針對中性粒細胞減少的給藥推薦（請參閱SmPC第4.2節）。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝；但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。

妊娠：育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料，但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS，除非藥物對孕婦的效益大於對胎兒的潛在風險。

哺乳（餵奶）：尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中排泌，因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險，應做出決斷是停止哺乳，還是停用/放棄ADCETRIS治療。

生育能力：非臨床研究顯示，ADCETRIS治療可導致睾丸毒性，並可改變男性生育能力。應告知採用ADCETRIS治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內避免使女性受孕。

對駕駛車輛和操縱機械的影響：ADCETRIS可能對駕駛車輛和操縱機械的能力有中度影響。

非預期效應

單藥治療：最常見不良反應(≥10%)有感染、周邊感覺神經病變、噁心、疲乏、腹瀉、發熱、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、皮疹、咳嗽、嘔吐、關節痛、周邊運動神經病變、輸液相關反應、搔癢、便秘、呼吸困難、體重減輕、肌痛和腹痛。嚴重藥物不良反應見於12%的患者。獨有嚴重藥物不良反應的發生率≤1%。24%的患者因不良事件導致停藥。

聯合治療：662例既往未曾治療的晚期HL患者接受ADCETRIS聯合AVD的研究顯示，最常見不良反應(≥ 10%)有：中性粒細胞減少、噁心、便秘、嘔吐、疲乏、周邊感覺神經病變、腹瀉、發燒、掉髮、周邊運動神經病變、體重減輕、腹痛、貧血、口腔炎、發熱性中性粒細胞減少、骨痛、失眠、食欲減退、咳嗽、頭痛、關節痛、背痛、呼吸困難、肌痛、上呼吸道感染、丙氨酸轉氨酶升高。嚴重不良反應見於36%的患者。發生率≥ 3%的嚴重不良反應包括發熱性中性粒細胞減少(17%)、發燒(6%)和中性粒細胞減少(3%)。13%的患者因不良事件導致停藥。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)重要安全性資訊（美國版）

黑框警示語

進行性多灶性腦白質病(PML)：

接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染，該感染可導致PML和死亡。

禁忌症

ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性（例如間質浸潤和/或炎症），因此禁用。

警示與注意事項

• 周邊神經病變(PN)：ADCETRIS可引起PN，主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致PN有累積性。應監測諸如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力等症狀，並適當調整劑量。

• 過敏和輸液反應：使用ADCETRIS治療時，有發生輸液相關反應(IRR)，包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生IRR，應中止輸液，並採取適當醫治。若發生過敏反應，應立即並永久中止輸液，並給予適當醫治。既往發生過IRR的患者，後續輸液前應預防性用藥。預防性用藥包括對乙醯氨基酚、抗組織胺藥和皮質類固醇。
• 血液學毒性：有報導使用ADCETRIS治療時可發生致命性及嚴重發熱性中性粒細胞減少。使用ADCETRIS治療時，有發生長時間（≥1周）重度中性粒細胞減少、3級或4級血小板減少或貧血。
  
  對於既往未曾治療的III/IV期cHL或既往未曾治療的PTCL，可在ADCETRIS聯合化療的第1週期起始給予G-CSF作為主要預防性用藥。
  
  ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數，若患者發生3級或4級中性粒細胞減少，應增加監測頻率。發熱患者應予監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少，可考慮延遲給藥、減藥、停藥或在後續劑次中預防性給予G-CSF。

• 嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症或感染性休克（包括致命性結果）等感染報導。治療期間應密切監測患者有無細菌、真菌或病毒感染。
• 腫瘤溶解症候群：應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。
• 重度腎臟損害時毒性增強：重度腎臟損害患者中，≥3級不良反應和死亡的頻率高於腎功能正常的患者。重度腎臟損害患者應避免使用。
• 中重度肝損時毒性增強：中重度肝損患者中，≥3級不良反應和死亡的頻率高於肝功能正常的患者。中重度肝損患者應避免使用。

• 肝臟毒性：ADCETRIS治療患者中已有致命性及嚴重病例。病例與肝細胞損傷相符，包括轉氨酶和/或膽紅素升高，見於ADCETRIS 首次給藥或再次給藥後。基礎肝臟疾病、基線肝酶升高和合併用藥可增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者若出現肝臟毒性新發、惡化或復發，可能需要延遲給予ADCETRIS、調整劑量或停藥。
• PML：ADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染致命性病例報導，該感染可導致PML。症狀首次發病發生於ADCETRIS啟用後的不同時間，部分病例發生於初次暴露的3個月內。除了ADCETRIS治療，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀，應考慮診斷PML。若疑診PML，應暫停ADCETRIS；若確診PML，應停用ADCETRIS。

• 肺毒性：致命性及嚴重的非感染性肺毒性事件已有報導，包括肺間質炎、間質性肺病和急性呼吸窘迫症候群。應監測患者的徵象和症狀，包括咳嗽和呼吸困難。若有新發或惡化的肺部症狀，應在評估期間暫停ADCETRIS給藥，直到症狀改善。

• 嚴重皮膚反應：ADCETRIS用藥中已有史蒂芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN) 致命性及嚴重病例報導。若發生SJS或TEN，應停用ADCETRIS，並給予適當醫治。
• 胃腸道(GI)併發症：ADCETRIS治療患者中已有致命性及嚴重的急性胰腺炎報導。其他致命性及嚴重GI併發症，包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎和梗阻，ADCETRIS治療患者中也有報導。有基礎GI病變的淋巴瘤，其穿孔風險可能增高。有GI症狀新發或惡化者，包括嚴重腹痛，必須立即進行診斷評估和適當治療。
• 胚胎-胎兒毒性：基於其作用機制和動物研究結果，ADCETRIS可導致胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒有潛在風險，在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。

最常見（任何研究中≥20%）不良反應

周邊神經病變、疲乏、噁心、腹瀉、中性粒細胞減少、上呼吸道感染、發熱、便秘、嘔吐、掉髮、體重減輕、腹痛、貧血、口腔炎、淋巴細胞減少、黏膜炎。

藥物相互作用

與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑合用有可能影響對單monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。

特殊人群用藥

中重度肝損或重度腎臟損害患者中，MMAE暴露和不良反應增加。應避免使用。

建議育齡女性的男性伴侶在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內採用有效的避孕措施。

患者一旦懷孕應立即報告，接受ADCETRIS期間應避免哺乳。

有關更多的重要安全性資訊，包括黑框警示語，請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.com或http://www.ADCETRIS.com。

關於武田藥品工業株式會社

武田藥品工業株式會社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家總部位於日本的以價值觀為基礎的研發驅動型跨國生物製藥翹楚，致力於將科學轉化為高度創新的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於四大治療領域：腫瘤學、胃腸病學(GI)、神經科學和罕見疾病。我們同時在血漿衍生治療藥物和疫苗領域進行針對性研發投入。我們正在專注於開發有助於改善患者生活的高度創新的藥品，努力推進新治療選擇的尖端，並發揮我們的升級版協作研發引擎和能力的優勢，以研製強大的、多樣化模式的後續產品線。我們的員工致力於改善患者的生活品質，在約80個國家和地區與我們的合作夥伴在醫療保健領域攜手合作。

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